类风湿性关节炎致残率高且难治,咋办临床研

类风湿性关节炎，病程长，致残率高，和骨关节炎一样，人们也把它称为“不死的癌症”。这种疾病还有一大特点，就是“偏爱”资深美女，患者以中年女性为主，女性是男性的4倍。现有的疗法对类风湿性关节炎效果非常有效，怎样才能让资深美女们摆脱类风湿性关节炎的魔爪呢？在给出答案之前，我们还是先来认识一下类风湿性关节炎吧。

“不死的癌症”类风湿性关节炎

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，随着病情的发展，继而以滑膜增殖和赘生、关节软骨及软骨下骨侵蚀为主要病理特征，可以导致关节畸形甚至致残。

传统的中医骨伤理论，常常把关节相关的问题归咎于“风寒湿气入侵”。而当西方医学进入国内时，RA就被翻译成了“类风湿性关节炎”。望文生义，因为这个名字，普通大众通常会认为，关节部位冬天没有防护好，被寒风吹着了，居住环境太潮湿等，会导致风湿性关节炎。事实上，类风湿性关节炎的发病与“风”和“湿”无关，它是一种慢性全身性的自身免疫性疾病，与患者的免疫系统识别紊乱有关，关于这一点我们下面会再展开讲。

此外，我们还要注意把“类风湿性关节炎”与“风湿性关节炎”区别开来，这是两个完全不同的疾病。类风湿性关节炎是自身免疫性疾病，而风湿性关节炎是由于感染了A组乙型溶血性链球菌而引发的关节炎，好发于青少年，通常侵犯较大的关节，且急性期过后不会留有关节畸形，但若治疗不及时，可能会进一步引起风湿性心脏病等严重后果。

类风湿性关节炎的发病机制尽管目前尚未明确，但医学界普遍认定类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病。当免疫系统识别紊乱时，就会错误地将自身正常的组织当作威胁，并对其进行攻击。当我们的关节受到免疫系统错误的攻击，导致关节周围的骨骼和软组织被破坏，进而引发的一系列炎症反应，最终导致类风湿性关节炎。

一些学者认为，类风湿性关节炎受遗传、环境、感染及免疫等因素的影响，T细胞、B细胞、树突细胞、NK细胞和各种细胞因子及炎症递质的参与是类风湿性关节炎发展的重要免疫炎症机制，类风湿性关节炎患者中Th1/Th2比例失衡、Th17细胞活化、调节性T细胞(Treg)数量减少和功能异常，以及细胞因子网络调控失衡均是较为明确的类风湿性关节炎发病机制。

目前全球类风湿性关节炎的发病率是0.5%-1%，每年有万新发病例。我国类风湿性关节炎发病率约为0.3%-0.5%，中老年人群高达7.1%，患者大约有多万人。类风湿性关节炎多发于40-60岁的女性，女性是男性的4倍。为何女性容易出现类风湿性关节炎？除了年龄是一个易患因素外，还可能跟激素内分泌的影响有关系，因为雌激素、孕激素对免疫力有影响。此外，类风湿关节炎还和遗传有关，如果家庭中有血缘关系三代以内的亲属有类风湿性关节炎患者，这种有风湿病家族史的人会更易患病。

类风湿性关节炎因其主要侵犯关节滑膜，而关节滑膜在活动灵活的关节中存在较多。因此，类风湿性关节炎常发生在掌指关节、近端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节、颞颌关节、颈椎、膝关节、踝关节、跖趾关节等，造成这些关节的肿胀、疼痛、僵硬、畸形。同时，类风湿性关节炎往往侵犯多个关节，若出现上述多个关节的肿痛或僵硬，需要警惕是否发生了类风湿性关节炎。

类风湿性关节炎作为一种慢性、炎症性、进展型自身免疫性疾病，常常导致关节强直畸形和功能丧失，致残率非常高，高达70%左右。关节病是目前我国肢体致残的两大主要原因之一，远远高于脊髓灰质炎、脑瘫及交通事故等原因。而在关节病中，类风湿性关节炎致残率高居首位。由于滑膜炎持久反复发作，类风湿性关节炎就像隐藏在人体内的蛀虫，侵蚀软骨和骨组织。到了晚期会出现不同程度的关节畸形、关节功能障碍，同时增加心脏、肺脏、血管、眼睛等多个器官和组织受累风险。类风湿性关节炎病程长，致残率高，因此又被人们称为“不死的癌症”，它给社会、家庭造成很大负担。

目前，治疗类风湿性关节炎主要使用非类固醇类抗炎药、抗风湿病药物、免疫抑制剂、炎症因子抗体或拮抗剂、中药等以及糖皮质激素来抑制免疫炎症反应，但这些药物只能缓解临床症状，延缓病情进展，而且副作用明显，治疗后复发率高。

靶向治疗尽管能够广泛使用，但仍未使多达50%的类风湿性关节炎患者产生应有的疗效，其治疗效果有限，并且长期安全性存在不确定性，可能带来长期不良反应，包括严重感染和恶性肿瘤，即使达到了临床缓解，软骨和骨损伤依然存在。

一些学者认为，早期诊断，联合用药，能够使大部分类风湿性关节炎患者病情得到有效控制，但仍有20%-40%的患者采用传统的治疗方案无效，病情进展快，造成关节破坏和致残，病死率高。因此，需要探索新的治疗手段。间充质干细胞(MSC)在风湿免疫疾病中的应用日益受到重视，已用于临床治疗难治性自身免疫性疾病，对治疗类风湿性关节炎具有广阔前景。

MSC治疗类风湿性关节炎安全有效

南京大医院风湿免疫科孙凌云教授课题组，报道了一项纳入4名类风湿性关节炎患者的研究结果，该研究旨在确定MSC移植治疗在难治性类风湿性关节炎中的安全性和有效性。4名类风湿性关节炎患者接受了同种异体MSC移植治疗，所有患者均处于疾病活动期。通过视觉模拟量表(VAS)、C反应蛋白、红细胞沉降率和28个关节疾病活动度评分(DAS-28)来进行疗效评估。

该研究结果显示，移植后1个月和6个月，4名患者中有3名患者的红细胞沉降率、DAS-28和VAS评分降低。其中2名患者在第6个月达到了欧洲抗风湿联盟规定的缓解要求，研究中无严重不良反应发生。该研究表明，对于难治性类风湿性关节炎，异体MSC移植治疗安全有效。

冯艳广等对脐带MSC治疗难治性类风湿性关节炎的有效性及安全性进行了研究。他们选取了符合标准的难治性类风湿性关节炎患者15例，第1、2、3个月分别静脉输注第4-6代的脐带MSC，细胞数为1×10^8，治疗周期为3个月。观察治疗前后临床、实验室指标的变化及不良反应。研究结果显示，15例患者经脐带MSC治疗后各观察指标明显改善，差异有统计学意义(P0.05)，无严重不良反应发生。该研究表明，脐带MSC治疗难治性类风湿关节炎安全有效。

杨华强等对脐带MSC辅助治疗难治性类风湿性关节炎的疗效和安全性进行了研究。他们将细胞总数为(5-7)×10^7个脐带MSC通过静脉输注途径移植到自愿接受干细胞移植的2例难治性类风湿性关节炎患者体内，4次为1个疗程，每次间隔1周。治疗后随访1年定期观察患者临床症状及各项生化和免疫学指标的变化并进行综合分析。

研究结果显示，脐带MSC辅助治疗后1月余，2例患者的临床症状明显改善，28个关节疾病活动度评分(DAS-28)由3.6和4.0分别降低为2.2和2.6，血沉、C反应蛋白水平和类风湿因子抗体滴度也较治疗前明显降低。随访1年余未观察到与治疗有关的副作用，并且症状持续缓解无复发。该研究表明，脐带MSC辅助治疗可缓解难治性类风湿性关节炎的临床症状，且未观察到与治疗有关的副作用，安全性好。

杜鸿昱等对17例类风湿性关节炎患者进行了研究。其中10例为A组，男1例，女9例，年龄28-74岁，平均年龄57岁，其中1例治疗2周期后自觉疗效不佳退出，1例治疗3周期后因肺部感染、褥疮等并发症终止治疗，6个月后死于全身衰竭，共8例完成治疗。B组7例，男1例，女6例，年龄48-68岁，平均年龄57岁。

上述所有患者均根据病情采用药物治疗：柳氮磺胺吡啶片(1.0-2.0)g/qd，氨甲喋呤片(5-15)mg/qw，硫酸羟氯喹(0.2g/qd)。A组为药物治疗+脐带MSC输注治疗。B组只使用药物治疗。治疗时间为10个月。脐带MSC输注具体方法如下：患者在确诊后的第1、2、3、6、9个月分别5次输注经检定后的第4-6代的脐带MSC，剂量为(1-2)×10^6/Kg细胞。输注中严格执行无菌操作。

研究结果显示，A、B两组治疗前后关节疾病活动度评分(DAS)值均P＜0.05，差异有统计学意义。说明药物治疗及药物治疗+脐带MSC输注2种方法对类风湿性关节炎治疗均有效。A、B两组治疗前后DAS差值相比P＜0.05，前后下降幅度大，差异有统计学意义，说明联合干细胞治疗的A组治疗后患者DAS的下降比B组明显，也就是说症状改善好于B组。该研究表明，使用脐带MSC联合治疗类风湿性关节炎，疗效优于单纯使用抗风湿药物治疗。

MSC治疗类风湿性关节炎的作用机制

1、免疫调节

MSC在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用突出表现在抑制T细胞增殖与功能，诱导Treg细胞产生，抑制B细胞增殖、分化、免疫球蛋白的产生；同时MSC也可抑制树突状细胞成熟，促进巨噬细胞极化到抗炎表型和抑制NK细胞功能，进而减缓炎症和防止关节损伤。

2、调节炎症因子分泌

炎症递质与关节损伤的严重程度和类风湿性关节炎进展息息相关，而MSC所分泌的大量抗炎因子、miRNA及外泌体等都可能直接参与了类风湿性关节炎相关的炎症因子调控。

3、抑制破骨细胞功能

在类风湿性关节炎病程中，关节腔内成纤维样滑膜细胞的异常活化、增殖及基质金属蛋白酶分泌引起的组织水肿增生进一步诱导了骨破坏；其次，破骨细胞的激活与活性增加又引起过度骨吸收。由于关节内无营养血管存在，损伤关节组织的自身修复能力明显减弱。

而MSC分泌的转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和外泌体等可直接或间接调节局部基质组分，进而促进损伤关节组织修复。此外，MSC在抑制破骨细胞过度激活及其促炎因子的释放方面，也显著降低了骨吸收作用。

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