译文通过干细胞修复软骨治疗膝骨性关节炎

原文：NavneetKumarDubey,VirajKrishnaMishra,RajniDubeyetal.CombatingOsteoarthritisthroughStemCellTherapiesbyRejuvenatingCartilage:AReview.StemCellsInt.;PublishedonlineMar22.doi:10.//膝关节骨性关节炎（KOA）是一种常见的退化性关节疾病，其特点是关节软骨受到侵蚀、僵硬、疼痛和骨擦音。为中老年身体残疾与影响生活质量的首要疾病。特别是易同时并存高血糖、血脂异常和肥胖等代谢疾病，它们相互影响，并对其它关节组织引发或加剧OA。据联合国估计，到年，全世界将有1.3亿人受到OA的影响，其中万人将患上严重的OA。传统和现有的OA手术治疗方法有限，无法逆转关节软骨的损伤。因此，治疗和管理OA会带来巨大的经济压力，导致生活质量的压力和降低。其关键是膝关节软骨细胞再生能力有限，导致关节软骨的自愈能力较差，对骨关节炎的微环境有不利影响。为了克服这些限制，基于干细胞的治疗方法目前正在被用于修复和再生关节组织的结构和功能。这些疗法不仅取决于干细胞的来源和类型，还取决于环境条件、生长因子以及化学和机械刺激。近年来，多功能间充质干细胞已被应用于OA治疗，因其分化潜能为软骨系。此外，干细胞还被添加生长因子以获得更高的骨关节炎软骨愈合反应。在这篇综述中，作者总结了OA病理生理学中干细胞治疗的现状，并强调了再生医学需要进一步研究的潜在领域。理论上，自体软骨细胞植入(ACI)是治疗KOA软骨损伤的首选治疗方法之—，然而，采集软骨细胞有关的并发症迫使人们将注意力集中在其他基于干细胞的治疗上。最新组织工程研究进展突出了干细胞治疗目的的再生潜力。干细胞、合适的支架和合适的软骨源性物质(化学和机械刺激)的多系潜能被认为可以再生受损的软骨。干细胞可能是软骨细胞的无限来源，有望控制ACI治疗的医源性作用。由于间充质干细胞（MSCs)的治疗也逐渐成为替代关节置换的替代方法。干细胞具有分化成成骨细胞、成软骨细胞和脂肪细胞的潜力，如果受到适当的刺激，可以在体内和体外都能重新生成软骨。骨髓来源的MSC(BMSCs)和来自滑膜、脐血、骨膜、外周血、脂肪组织和肌肉等其他细胞来源的MSCs被广泛诱导分化为专门的组织和器官。此外，软骨细胞与MSCs的共培养系统对软骨再生]的影响研究认为胚胎干细胞被认为是软骨细胞更好的来源。然而，伦理问题和其他与安全相关的并发症阻碍了这些细胞在再生治疗中的应用。因此，目前的研究更侧重于建立成人干细胞作为软骨再生的治疗先导。干细胞治疗提供了各种各样的机会，如重铺整个关节表面，选择个性化的干细胞，模拟环境条件以发展理想的表型，增加基质合成的水平和速率，关节内干细胞注射，以及外源性干细胞的传代以再生关节软骨。然而，保留分化干细胞的软骨表型，将其与原生组织结合，并模仿自然的体力，这对采用干细胞治疗OA提出了挑战。

骨质组织和胶原含量的适当平衡建立了软骨内稳态，并发展出一种特殊

的生理化学结构来分配负荷和移动性。蛋白水解酶与结缔组织的合成、重组和修复有关，与不规则负荷相关的任何软骨损伤或遗传不一致，通过增强蛋白水解活性促进代谢活动的不平衡，导致软骨降解。软骨细胞在各种刺激下表达这些蛋白，如机械应激、氧化应激、生长因子反应和退化。软骨损伤导致解体和软骨退化,最终导致释放聚蛋白多糖片段,硫酸软骨素,硫酸角质和II型胶原蛋白分解代谢和合成代谢等产品以及其他解聚素、胶原酶基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子-诱导基因6蛋白(TSG-6),组织抑制剂基质金属蛋白-1(TIMP-1)和苯丙酸诺龙。单克隆抗体也被生产出来，以检测这些化合物在身体样本中的存在，例如关节炎患者的血清、尿液和滑膜液]。软骨是一种非血管组织，通过分泌抗血管生成化合物(血小板反应蛋白-1、软骨素-1、SPARC(分泌蛋白酸性且富含半胱氨酸)、II型胶原衍生的n端前肽(PIIBNP)和XVIII衍生的内抑素来逃避血管化。伴随这些因素的存在，软骨中存在的高标点和钙化性也会阻碍软骨的血管化。已经确定损伤的软骨激活激酶，导致生长因子的激活，如纤维母细胞生长因子2(FGF-2)和趋化因子和细胞因子的表达。FGF-2与FGFR受体-1或FGFR-3的相互作用决定了其在软骨降解和保护中起着关键作用。WNT和BMP等分子信号通路在促进软骨修复中的作用已被报道。KOA中的软骨再生是由基质合成和细胞生长的增加促进的，软骨细胞团块在软骨的中深区生成。然而，这些过程不足以完全再生受损的软骨。干细胞的多系潜能逐渐被利用来再生软骨，并为其他相关的关节炎疾病提供细胞治疗。目前组织工程学的发展已经成为模拟在体内和体外的软骨合成过程的可行方法。胚胎干细胞(ESCs),诱导多能干细胞(万能),间充质干细胞(msc),骨骨髓来源干细胞(bmsc),脂肪干细胞(ADSCs)和synovium-derived干细胞(smsc)已经广泛地探讨了再生软骨(图1)。目前研究的热点主要集中在骨髓间质干细胞、脂肪源性干细胞、骨膜充质干细胞、胚胎干细胞、下胚层脂肪干细胞和电刺激多源性干细胞软骨再生研究。

干细胞具有自我更新和多分化能力，是治疗KOA病理的一种有吸引力的选择。考虑到目前可用的治疗方法的复杂性和有效性，基于细胞的再生疗法已被广泛应用于治疗KOA，并被证明具有良好的前景。从成人获得的MSCs为转译医学提供了一种重要的治疗方法。通过补充生长因子，干细胞的治疗效果也可以被放大。软骨修复治疗的一个主要局限是他们使用自体细胞，因此，一个普遍的供体细胞的发展仍然缺乏。目前诱导干细胞分化成软骨组织的可重新编程方法似乎效率不高，基因修饰和基因编辑技术将有助于克服目前干细胞治疗的局限性。基因治疗药物的局部投递提供了更有效和安全的OA恢复。重组腺相关病毒载体(rAAV)也作为遗传载体在原位传递遗传序列促进软骨再生。开展了各种动物模型研究和临床试验，以开发有效基因治疗的综合途径，并鼓励扩大临床试验，开发基因转移技术，在原位再生受损软骨，达到治愈KOA的目的。

史计月，年生人，医学硕士，教授，主任医师，擅长颈肩腰腿痛、神经病理性疼痛与各种晚期癌痛的治疗。重点研究软组织痛、关节炎与骨质疏松症的整体化诊疗与健康管理服务。

史计月

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