文献分享犬不明原因脑膜脑脊髓炎的临床表现
前言
不明原因脑膜脑脊髓炎（MUO）是一组特发性、非感染性中枢神经系统（CNS）疾病。需要注意的是，术语MUO与MUA和MUE同义，这些术语在不同文献中的使用较为混乱。这组特发性非感染性脑膜脑脊髓炎（NIME）包括几种亚型，如类固醇反应性脑膜炎-动脉炎（SRMA）、嗜酸性脑膜脑炎（EME）、肉芽肿性脑膜脑脊髓炎（GME）和坏死性脑炎（NE；包括坏死性脑膜脑炎（NME）和坏死性白质脑炎（NLE））。由于SRMA和EME具有明显不同的诊断特征，因此MUO仅包含只能根据组织病理学才能确定的三种特定的NIME亚型，即GME、NME和NLE。目前尚无犬MUO总体发病率的统计数据，但早期报告指出犬GME的发病率占所有CNS疾病的5-25％。
MUO的诊断通常基于动物的基本信息、神经学检查、磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析的综合结果，但不同的研究和患者之间这些结果可能会有很大差异。
这组疾病给临床兽医带来了诊断和治疗方面的挑战。由于MUO若不进行适当的治疗可危及生命，因此近期的研究评估了不同的治疗方式和潜在的预后因素。
病因
MUO的确切病因和病理生理机制目前尚不清楚，近期的文献综述中讨论了最新的理论。虽然MUO的发病机制很可能是多因素的，但目前认为遗传易感性和触发过度免疫反应因素的可能性是最大的。可疑的诱因包括环境因素和感染性抗原。考虑到对免疫抑制治疗的普遍阳性反应，进一步表明MUO是免疫介导性疾病，因此治疗的基础是免疫抑制治疗。
临床表现
GME常见于中年小型犬和梗犬，而NE主要影响年龄较小的玩具犬和小型犬，包括八哥、约克夏、马尔济斯、吉娃娃、京巴，蝴蝶犬、西施、图莱亚尔绒毛犬和布鲁塞尔格里芬犬。但任何品种和年龄的犬只均会受到影响，最近一项研究表明，诊断为MUO的犬中有25％为大型犬（15kg）。
有关例GME、53例MUO和69例NE患犬的统计分析表明，GME和NE的患犬年龄分布存在显著差异；NE的患犬多数4岁，而GME的患犬年龄多数为4-8岁。在60只NE八哥患犬中，诊断时的年龄中位数为18个月。在5只NE吉娃娃患犬中，诊断时年龄中位数为5岁。在八哥犬中，浅褐色的雌性比深色的雄性更易患NME。虽然普遍认为GME患犬以雌性居多，但近年来的研究中并无雌性患犬与雄性患犬间统计学差异的相关报道。
根据以往的研究来看，犬GME有3种组织学分布类型：多灶性或弥散性、局灶性和眼型。不同类型有不同的临床表现，多灶性GME患犬表现为急性发作和进展快速，局灶性GME患犬的表现更隐匿或疾病进展缓慢，眼型GME患犬表现有急性视觉功能障碍。
神经异常以外的症状较为少见，但中枢神经系统炎症有时会伴有发热。常规实验室检查（CBC、生化、尿液分析）的结果通常在参考范围内。
神经学检查时，疾病定位分别为：(a)GME主要为前脑、脑干或多灶性；(b)MUO主要为局灶性（前脑、脑干）或多灶性；或(c)NE主要为前脑。与小型犬相比，大型犬表现出更明显的精神状态下降。诊断为GME的犬中有8%表现出提示脊髓疾病的神经功能缺陷。脊髓病变可位于脊髓的任何部位，临床表现从全身性本体感受性共济失调到轻瘫或瘫痪；脊髓感觉过敏是常见的表现。
诊断
如前所述，MUO可根据动物基本信息、神经学检查结果、颅内影像学横断面的异常和CSF分析获得临床诊断。Granger等人系统地回顾了例已发表的NIME病例（包括MUO、GME和NE），并制定了在无组织病理学的情况下诊断MUO的指南。指南纳入了以下四项标准：（1）6月龄以上的犬只；（2）MRI中T2加权（T2W）图像上多灶性、单灶性或弥散性轴内高信号；（3）CSF分析细胞增多，单核细胞/淋巴细胞50％；（4）排除特定位置常见的感染性疾病。但如前所述，只有通过组织病理学检查才能确诊。
1横断面成像
据报道，MRI对脑部异常检查的敏感性为94.4％、特异性为95.5％，对肿瘤和炎性疾病的区分也同样有意义。相比之下，MRI对脑血管疾病的敏感性仅为38.9％。同样值得注意的是，一项研究中约有7％的患犬（2/25只犬，一只诊断为GME，另一只诊断为MUO）在MRI的T2W图像上并未发现异常，如果没有组织病理学结果，则可能导致类似病例未纳入研究。同样地，在CT成像中，有多达14％（5/36只犬，未明确诊断）的患犬未发现异常。总体而言，经神经学检查疑为炎性疾病的所有病例中，影像检查的敏感性仍然很低（60％）。此外，一项研究发现，CSF分析提示为炎性疾病的病例中仅有76％的动物（19/25只犬）表现有MRI异常。虽然横断面成像可能有助于区分不同类型的特发性脑膜脑炎，但目前尚无经组织病理学确诊为GME、NME和NLE的病例中MRI表现差别的相关数据。
一项11例经病理组织学确诊为GME患犬的研究发现，MRI中T2W和FLAIR图像上可见前脑、脑干或小脑的局灶性、多灶性或弥漫性高信号（图1）。整个灰质和白质中都分布有异常信号，T1加权（T1W）图像上显示出不同信号强度，并有不同程度的造影增强。T2W图像上通常会出现提示白质血管源性水肿的影像表现，脑膜增强通常不明显。MRI中异常信号的分布（位于灰色或白质）与组织病理学结果一致。
图1一只6岁雌性金毛猎犬的丘脑间粘合水平的T2W矢状面（A）和横断面（B），FLAIR横断面（C）图像，组织病理学诊断为GME。T2W和FLAIR图像上，前脑（颞叶）、脑干的灰质（皮质和深层灰质）和白质可见弥漫性高信号。NME患犬最常见的MRI特征是前脑（顶叶和枕叶的病变更严重）不对称、多灶性的异常信号；T2W和FLAIR图像中为高信号；累及皮质灰质和皮质下白质，灰质/白质边界不清，T1W增强后脑实质病变不同程度的造影增强（图2）。然而在一项研究中，分别有4/18和3/18的病例发现小脑和脑干病变。也可出现脑膜增强，伴有团块效应和不同程度的脑室增大。
图2一只2岁雌性马尔济斯犬丘脑粘合水平T2W矢状面（A）和横断面（B），FLAIR横断面（C）图像，组织病理学诊断为NME。T2W和FLAIR图像上前脑的皮质灰质和皮质下白质呈弥漫性高信号，并累及额叶、颞叶和顶叶。可见导致脑沟消失和右侧脑室阻塞的团块效应，此病例中深部脑灰质、脑干和小脑并未受影响。在NLE中，脑白质和脑干内可见不对称的多灶性异常。这些异常在T2W和FLAIR图像上表现为高信号，通常包括多个囊性坏死区域。在两篇报道中，脑实质异常的造影增强不明显。在另一篇文献中，未见脑膜增强和团块效应，伴有不同程度的脑室增大（图3）。
图3一只4岁雄性去势拉布拉多犬丘脑间粘合水平T2W矢状（A）和横断面（B），FLAIR横断面（C）图像，组织病理学诊断为NLE。大脑白质和脑干内可见多处异常高信号，整个前脑白质内都可见囊性区域。
在一篇57只不明原因脑膜脑脊髓炎患犬的报道中，有3只经组织病理学确诊为GME。对36/57例进行了不同的影像学检查方法，12只采用了脊髓造影或CT脊髓造影，其中11只犬未发现异常，另外1只犬可见腹侧硬膜外脊髓压迫。25只犬进行了MRI检查，其中3只犬未见异常，6只犬T2W上可见髓内多灶性边界模糊的高信号，伴有不同程度造影增强，16只犬T2W上可见髓内边界不清晰的高信号、T1W等信号病灶，实质和/或脑膜不同程度的造影增强。
其他影像学检查方法包括用于诊断NME的正电子发射断层扫描（PET）、诊断MUO的氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）和单体素质子磁共振波谱（1HMRS）以及诊断GME的经颅超声检查。但尚需大量研究来评估这些成像方式的临床实用性。
2脑脊液分析
脑脊液细胞增多，即有核细胞计数增加（TNCC；参考值5个白细胞（WBC）/?μL），是MUO的建议诊断标准之一。但文献中脑脊液细胞学异常的发生率差异较大，可能是由于采用的方法和标准存在差异。此外，3–57％MUO患犬的CSF细胞学检查正常，这与GME和NE患犬的研究结果一致，CSF分析显示，约16％GME患犬和12.5％NE患犬的细胞计数正常。CSF细胞计数正常而蛋白浓度增加时，可能发生蛋白细胞分解。42％的GME病例和71％的MUO病例以淋巴细胞为主，而NE病例以单核细胞和淋巴细胞为主，各组中以嗜中性粒细胞为主的病例10％。综上所述，多数病例均有CSF单核细胞增多，因此建议在CSF细胞增多时，将单核细胞50％作为犬MUO的诊断标准。但通常未将MRI提示颅内压升高而未采集CSF的患犬纳入研究，从而只能获取病情较轻的病例数据。
在51例不明原因脑膜脑脊髓炎患犬的报道中，仅有22只犬获取了CSF分析结果。虽然所有患犬均发现了CSF细胞增多，但由于其中21只犬采用炎性脑脊液作为纳入标准，因此无法得出明确的结论。19只犬测定了总蛋白，发现有17只犬的总蛋白浓度增加（范围为31–mg/dL）。
3活检
脑组织的CT引导定向活检和经微孔徒手活检在炎性中枢神经系统疾病患犬的应用均有报道，但在临床中操作难度较大。诊断准确率在82％（n=17）-％（n=3）之间，但由于研究数量较小，应谨慎解读结果。操作过程中并无患犬发生死亡，12–29％的患犬出现并发症，包括暂时性鼻出血、神经症状一过性加重、反应迟钝并进展至昏迷，无法控制的癫痫发作、四肢瘫痪、偏瘫、共济失调和意识本体感觉丧失。这些症状大多数在3-14d内消失。
治疗
虽然临床试验的理想方法是随机、安慰剂对照、双盲和前瞻性研究，但人们普遍反对采用安慰剂对照治疗组，因为MUO患犬未经治疗通常预后不良。以往的报道所使用的纳入标准不同，且在一些报道中，仅在获得传染病检测结果后才开始使用免疫介导药物，难以比较治疗反应和结果。此外，未将诊断后数小时内死亡（使用或未使用免疫抑制疗法）的患犬纳入研究或进一步分析，使得统计的生存时间延长。另外，基于临床怀疑（缺乏全面的检查）而进行治疗的患犬也不符合多数研究的纳入标准，因此可能使得统计的存活时间缩短。麻醉和采集脑脊液可能伴随一些副作用，从而影响预后。
如前所述，MUO的确切病因和病理生理机制尚不清楚，但普遍赞同其基本治疗方法是免疫抑制疗法。
总体而言，治疗效果是通过临床反应和神经功能缺陷的缓解情况来监测的，少数通过复查CSF和MRI来监测。Lowrie等人在一项小型犬MUO研究中提出，MRI和CSF分析相结合比单独使用其中一种方式预测复发的敏感性更高。但由于麻醉和采集脑脊液相关的风险，重复检查的临床应用较难。
在诊断初期和长期的治疗中，糖皮质激素如泼尼松龙仍是首选，也通常与其他免疫抑制药物联合使用，如阿糖胞苷或环孢素。治疗方案总结见表1。
表1犬不明原因脑膜脑脊髓炎（MUO）常用治疗方法总结1其他免疫抑制剂
据报道，与泼尼松龙联合应用治疗MUO的其他免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱和环磷酰胺、来氟米特和霉酚酸酯。
这些研究总结了以下副作用：甲基苄肼引起骨髓抑制（19％）和出血性肠炎（15％）；洛莫司汀引起白细胞减少症、严重血小板减少症和出血性肠胃炎；长春新碱和环磷酰胺引起骨髓抑制、出血性膀胱炎和子宫蓄脓；霉酚酸酯治疗前两周内出血性腹泻。由于作者无法接受长春新碱和环磷酰胺联合用药的副作用，因此进一步研究时并未将该方案纳入。硫唑嘌呤治疗组（n=40）的主要不良反应发生率较低，包括脱毛或皮肤变薄（13/40）、尿路感染（3/40）、呕吐（3/40）、角膜溃疡（2/40）、糖尿病（2/40）、肾功能衰竭、干燥性角膜结膜炎、十字韧带断裂、肝脏肿瘤、乳腺腺瘤、淋巴瘤，蠕形螨和单关节的脓毒性关节炎。但其他不良反应，包括体重增加、脱毛、高甘油三酯血症、血小板增多和肝酶活性升高，可能与同时给予糖皮质激素有关。
一些研究的中位生存时间（MST）如下：甲基苄肼d、洛莫司汀-d、长春新碱和环磷酰胺d、霉酚酸酯d、硫唑嘌呤d。
2放射治疗
三项研究共纳入了17只犬观察放射疗法的不良反应，结果显示MST为-d，无任何早期或晚期放疗反应。
预后因素
通常认为MUO是一种致命性疾病，因此多项研究尝试寻找犬MUO的预后因素。但由于多数研究中接受不同治疗方案的患犬数量相对较少，治疗的结果相互矛盾，使得大部分研究发现难以应用于临床。
52只MUO患犬中，诊断时较小的年龄与提高的生存率显著相关。Munana和Luttgen报道的42例GME患犬中，局灶性（21只犬）较多灶性（21只犬）患犬神经症状的STs显著延长。此外，前脑局灶性病变患犬比与中枢神经系统其他区域局灶性病变患犬的STs显著增加。与未接受放射治疗的前脑局灶性病变患犬相比，接受放射治疗的前脑局灶性病变患犬的ST更长。但在最近两项共例犬MUO的研究中，并未发现有局灶性神经症状患犬存活率增加的现象。表现为癫痫发作或精神状态改变患犬的ST显著减小，在确诊后的第一周死亡风险显著增加。25只犬中，与出现临床症状7天以上的病例相比，出现临床症状7天内的病例MST显著延长，这表明早期诊断和治疗可能影响生存时间。
一项研究发现，脑脊液TNCC较低与52只MUO犬的存活率增加显著相关，而其他对只MUO犬的研究发现，脑脊液TNCC和蛋白质浓度对存活时间均无影响。Lowrie等人的研究未能证明脑脊液分析结果正常与改善预后之间的相关性，但在39只MUO犬中发现脑脊液分析结果异常与复发或预后不良之间存在相关性。Mercier和BarnesHeller对16只MUO犬在诊断后1个月重复进行了CSF分析，结果表明连续的CSF分析可能是诊断为MUO时单独使用糖皮质激素治疗效果的有效手段。值得注意的是，CSF分析始终存在并发症风险，包括神经系统恶化和/或死亡，临床医生应权衡其必要性与潜在风险。同时也要考虑全身麻醉下重复CSF分析的高额费用。
已有MRI中各种异常的预后价值的报道，但迄今为止，主要征象如52只MUO犬的脑中线偏移，T1W图像造影增强；18只NME八哥犬的病变负荷以及局灶性、多灶性或弥漫性信号异常，包括解剖定位、团块效应；只MUO犬的脑疝、脑实质和脑膜造影增强均与存活率无关。然而，团块效应、脑沟消失和枕骨大孔疝均与MUO犬的死亡风险增加显著相关，但这些发现与预后的相关性较差，且均不能预测长期预后。39只MUO犬在诊断后3个月时，MRI异常的缓解与预后良好相关。
在一项研究中，39只犬有65％在诊断后d内复发。这项研究表明，3个月时脑脊液分析异常与较高的复发风险相关，但MRI和脑脊液分析相结合能更好的预测复发。在MRI异常消失之前停止治疗通常会导致复发。
转归
已发表的文献表明，有15％的GME患犬在接受治疗前死亡。但在一项文献报道，即使开始适当且积极的免疫抑制治疗，有56％的患犬死于MUO或安乐死，其中33％的犬在确诊后3d内死亡或安乐死。Cornelis等人报道了相似的结果，只犬中仍有25％的犬在确诊后7d内死亡或安乐死。Levine等人报道，采用过任何治疗的NME犬平均ST显著高于未接受治疗的犬。大多数MUO或GME患犬在诊断后的前三个月内死亡。一篇文献报道，19只犬中有18只（95％）存活了1个月，但其中仅一只犬未能存活1年。此外，存活时间达1年的患犬其存活时间更长，这表明1个月后存活的动物再生存几年的可能性相对较高。
在一篇共有57只MUO患犬的研究中，有50只犬获有随访信息。总体而言，大部分患犬（60%）因疾病死亡或安乐死，有18只犬在收集数据时仍然存活。不明原因脑膜脑脊髓炎病例中，自发性死亡可能是由于累及大脑的疾病进展引起，但还需要进一步的研究来证实这些发现。
总结
MUO是一种以多种病理改变为特征的疾病，其发病机制、诊断标准、最合适的治疗方案、短期和长期预后以及转归还存在许多疑问。从临床的角度来看，采用全面的检查方法以达到（更确定的）诊断结果的成本过高，且可能导致神经系统病变恶化，甚至可能延误治疗。此外，为确诊进行脑组织活检的可行性较低，且导致不良后果的风险较高。通常认为MUO是致命性疾病，为什么有些动物无论是否接受治疗都能存活数年？最初的诊断是否准确？如果存在MUO，最好的治疗方案是什么？评估治疗效果的最佳方法是什么？通过临床症状改善或通过进一步的量化的方式评估治疗效果是否更好？重复采集CSF和/或MRI是否可以准确反映出治疗效果，是否值得冒风险重复麻醉和采集CSF？由于纳入标准的不同，使得以前的研究难以解释和比较，应考虑重新使用严格的诊断标准。考虑到以前的研究中并非所有犬只都符合所有纳入标准，可能需要多中心临床研究来进一步描述疑为MUO患犬的临床表现、诊断结果、治疗结果和预后。还应进一步调查遗传因素和其他可能的诱因。
结论
由于组织病理学诊断通常在死亡之后进行，因此临床医生应基于先前建立的用于诊断MUO的临床诊断标准。在犬瘟发生率较低的国家中，MUO是引起犬脑膜脑炎最常见的病因，通常认为主要影响中青年、中小型玩具犬和梗犬。但最近的研究结果表明，所有品种和年龄的犬均可能受到影响。通常认为MRI是诊断颅内或脊髓的炎性CNS疾病的首选成像方式。尚无根据MRI结果区分MUO不同病理类型（GME、NME和NLE）的标准，且尚未确定区分这些类型在临床上或在发病机制、治疗和预后方面的重要性。免疫抑制药物是公认的治疗MUO的主要方法。多项研究报道了MUO的长期结果，MST范围为28-d。有两项研究表明，尽管开始了适当的治疗，仍有25–33％的患犬在诊断后1周内死亡。目前尚不清楚有些犬对治疗的反应良好，而另一些犬即使接受了适当的治疗但效果不明显的原因。进一步的研究是有必要的，以探究MUO的潜在病因和病理生理，确立标准化的临床诊断指标，制定循证治疗方案，并确定临床可靠的预后指标。
原文献
译者：聂静
兽医学硕士
执业兽医师
聂静
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