这种类型的类风湿关节炎,不用药也能好

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

原创桂枝医学界风湿免疫频道收录于合集#风湿学会青委带你看ACR个

*仅供医学专业人士阅读参考

盲人摸象还是有的放矢？

亚临床类风湿关节炎（亚临床RA）指患者自身抗体阳性及亚临床滑膜炎先于临床关节炎发生的状态，在风湿病实践中愈加常见。然而实践中关于如何管理尚无定论，在这一状态启动改善病情抗风湿药（DMARD）是否可以预防RA的发展也尚无定论。

“医学界”传媒联合中华医学会风湿病学分会青委专家一起打造了《风湿学会青委带你看ACR》直播活动，让广大同道可以更加方便地掌握大会精华内容。本期医院赵毅教授基于本年度美国风湿病学会（ACR）年会的议题带来了精彩分享。

什么是亚临床RA？

对于不同的RA患者而言，都有相似或不同的先/后天因素导致其罹患这一疾病(基因和环境危险因素等)。然而，在致病因素暴露之中，一部分人群起初出现局部黏膜/系统性自身免疫的表现，且同时出现血清自身免疫抗体阳性[如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）等]，却唯独无关节炎表现，随着病程进展会依次出现亚临床关节炎、未分化关节炎，最终演变为符合RA诊断标准的状态。

而在上述完整的RA病程中，症状总共分为关节症状（关节疼痛）和非关节症状（疲劳、不适、黏膜症状），相应地出现非关节炎性RA、关节炎性RA、亚临床关节炎（即有关节炎的影像学证据，但检查无滑膜炎，可以腱鞘炎为首发表现）的概念，而所谓亚临床RA/前RA即包含上述三个术语的部分或全部内容，如图1所示[1-2]。

图1.RA病程及其相关概念总览

每一个亚临床RA都会成为RA吗？

研究表明，在无关节炎的血清学阳性个体中（即ACPA阳性的高危个体），局部ACPA与黏膜炎症的发生有关。

小样本观察到痰标本中检测到ACPA或RF的患者最终约67%进展为RA，似乎局部炎症+局部ACPA阳性的人最终进展为临床RA的概率并不低。尽管关于亚临床RA的定义并不统一，但是使用DMARD或激素干预亚临床RA后，进展为临床RA的比例为19%-46%不等（图2）。

也许，亚临床RA是预防RA的关键阶段？

图2.不同试验干预亚临床RA的结果

是否应该对亚临床RA展开DMARD干预？

1

应该

支持者认为，亚临床RA的自身免疫过程中可能会出现个体化症状和组织损伤，因此可在不同阶段使用特异性方法进行干预，以此尝试预防或改善临床RA。

对于多数人而言，RA是终身疾病，同时临床RA的治疗效果有限，通常以尽量压低疾病活动度为治疗目标，因此许多人并不想罹患RA，干预亚临床RA符合患者的利益。

此外，亚临床RA的自身免疫过程对人群健康和死亡率均也有负面影响，所以治疗非炎性关节炎的亚临床阶段可能使患者获益，如减轻疼痛、疲劳，同时也可预防炎性关节炎。

不过，干预亚临床阶段也面临诸多挑战，如：

■亚临床RA的定义内涵不统一；

■对于亚临床进展为临床RA的预测不准确；

■需要更多有RA风险的受试者参与相关临床试验；

■预防RA的有效干预措施尚未获批（如阿巴西普、维生素D和ω-3等）；

■对RA发展的生物学阶段了解不够透彻。

同时，研究发现亚临床RA的病程演绎可能与不同部位黏膜的早期驱动模式相关，不同的临床“亚型”或许也与发现自身抗体的不同部位黏膜有关（图3）[3]。

图3.不同黏膜

即黏膜炎症和生物失调可能首先导致局部产生自身抗体，随后自身免疫进行系统性传播，如血清自身抗体升高，最终导致进展为临床RA，这一发现让未来有可能通过黏膜特异性和检查点故障对RA进行预防（图4）。

图4.RA预防的检查点故障示意图

因此，支持者认为：提高对病理生理学的认知，可保证预防措施能够精准针对亚临床RA的不同阶段；此外还应当建立风险分层的标准，并明确亚临床RA定义，以指导临床试验，以期预防措施可以有足够的证据支持获批；同时也需要寻找无症状阶段患者的生物标志物，如影像、基因、环境、黏膜情况等，并且预防性干预措施应包括生活方式干预以及新的DMARD应用理念。

最重要的是，无论预防临床RA的措施是否对亚临床“自身免疫”阶段进行干预，也应对这些患者的健康状况和生活质量进行干预和改善。

2

不应该

反对者认为虽然当前已经有证据表明DMARD干预措施确实对RA具有预防作用，如：

●利妥昔单抗可以延迟RA发作1年；

●甲氨蝶呤虽然并没有阻止临床关节炎的发展，但受干预的受试者比安慰剂组症状和损伤更轻；

●羟氯喹作用不优于安慰剂；

●阿巴西普可以延迟RA表现18个月。

但是目前缺乏对亚临床阶段病情监测和用药指导的生物标志物，并且研究证实ACPA弱阳性的容易转阴，尽管RA患者的高危亲属队列中炎症性关节炎的发病率很高，但大部分自身抗体阳性的受试者并不会发展为炎性关节炎，并自主恢复为自身抗体阴性状态，这让干预亚临床RA缺乏观察窗口[4]，并且实践中因为上述不足而干预开展太迟（图5）。

图5亚临床RA的发展阶段

此外，ACPA阳性和/或RF阳性、ACPA阳性和关节痛、炎症性关节炎未达到ACR的RA标准、关节痛和超过1个关节超声异常、以上全部/无以上表现哪一个是亚临床RA呢？

遗憾的是，迄今为止，亚临床RA根本无准确定义而言。同时，现在人们不知道哪一类患者会从亚临床RA进展成RA、其诱因如何、诱因中哪些可以干预、如何筛查亚临床RA，以及RA为何复发、耐药等诸多问题均未可知，所以干预亚临床RA无异于盲人摸象。

以荷兰年的研究为例，50岁以上ACPA阳性者占1.4%，而最终确诊为RA的仅仅占其中一半[5]。不仅对这类人开展DMARD干预会有过度诊疗之虞，并且亦有研究证实生活方式干预可减少血清阴性及阳性的RA[6]。而大会讲者亦指出，每5-6个ACPA强阳性的患者第二年最多有1个进展为临床RA，预防治疗意味着对4-5个人造成过度治疗，因此并不支持对此类患者进行DMARD干预。

总结

本次ACR邀请诸多讲者对亚临床RA的药物干预进行了辩论，支持药物干预的一方认为这样做可以减轻之后的疾病负担；而反对一方则认为：在缺乏可用于治疗指导标志物以及明确亚临床RA定义的情况下，预防治疗并不明智，况且目前临床试验表明仅能延缓而不能真正预防，同时基于美国的医疗实践提出了相应的论点。

这对于我国RA的临床实践而言，亦具有现实指导意义。

专家简介

赵毅教授

●医院风湿免疫科副主任，主任医师，医学博士，博士生导师

●四川省学术和技术带头人

●四川省卫生健康委学术技术带头人

●中华医学会风湿病学分会青年委员会副主任委员

●中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员会副主任委员

●四川省医学会风湿病学专业委员会侯任主任委员

●中国医师协会免疫吸附分会委员

●四川省医师协会风湿免疫分会副会长

●承担国家重点研发计划1项，国家自然科学基金3项

参考文献：

[1]RazaK,GerlagDM.Preclinicalinflammatoryrheumaticdiseases:anoverviewandrelevantnomenclature[J].RheumaticDiseaseClinics,,40(4):-.

[2]vanSteenbergenHW,AletahaD,Beaart-vandeVoordeLJJ,etal.EULARdefinitionofarthralgiasuspiciousforprogressiontorheumatoidarthritis[J].Annalsoftherheumaticdiseases,,76(3):-.

[3]HolersVM,KuhnKA,DemoruelleMK,etal.Mechanism-drivenstrategiesforpreventionofrheumatoidarthritis[J].RheumatologyAutoimmunity,,2(03):-.

[4]TannerS,DufaultB,SmolikI,etal.AprospectivestudyofthedevelopmentofinflammatoryarthritisinthefamilymembersofIndigenousNorthAmericanpeoplewithrheumatoidarthritis[J].ArthritisRheumatology,,71(9):-.

[5]VanZantenA,ArendsS,RoozendaalC,etal.Presenceofanticitrullinatedproteinantibodiesinalargepopulation-basedcohortfromtheNetherlands[J].Annalsoftherheumaticdiseases,,76(7):-0.

[6]HahnJ,MalspeisS,ChoiMY,etal.AssociationofHealthyLifestyleBehaviorsandtheRiskofDevelopingRheumatoidArthritisamongWomen[J].ArthritisCareResearch,.

本文首发丨医学界风湿免疫频道

本文作者丨桂枝

本文审核丨赵毅教授医院

责任编辑丨卡带

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